Pankreas kanserinin en yaygın türü olan pankreatik duktal adenokarsinom (PDAC), agresif seyri ve tedaviye dirençli yapısıyla en ölümcül kanser türleri arasında yer alıyor. Hastalığın büyük bölümünde, hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına yol açan KRAS genindeki mutasyonlar etkili oluyor. Ancak bu mutasyonları hedef alan tedavilerin geliştirilmesi uzun yıllardır güç olduğu için KRAS, bilim dünyasında "ilaçla hedef alınamaz" olarak nitelendiriliyordu.
ABD'deki Florida A&M Üniversitesi Eczacılık ve Farmasötik Bilimler Fakültesi araştırmacıları, bu sorunu aşmak amacıyla geliştirdikleri Polyisoprenylated Cysteinyl Amide Inhibitors (PCAI) adlı deneysel bileşikleri laboratuvarda pankreas kanseri hücreleri üzerinde test etti. Araştırma, hakemli bilim dergisi Oncotarget'da yayımlandı.
Araştırmacılar, mevcut KRAS ilaçlarının zamanla direnç gelişmesi nedeniyle etkisini kaybettiğine dikkat çekerek, farklı KRAS mutasyonlarını aynı anda hedef alabilecek yeni tedavilere ihtiyaç duyulduğunu belirtti.
Hücre göçünü yüzde 90'dan fazla engelledi
Deneylerde çeşitli PCAI bileşikleri incelenirken, NSL-YHJ-2-27 adı verilen bileşik en güçlü sonucu verdi. Düşük dozlarda dahi pankreas kanseri hücrelerinin hareketini ve yayılmasını yüzde 90'ın üzerinde engellediği görüldü.
Hücreler üzerinde yapılan ayrıntılı incelemeler, bileşiğin kanseri birden fazla mekanizma üzerinden baskıladığını ortaya koydu. Tedavi, kanseri baskılayan genlerin faaliyetini artırırken, tümörün yayılmasını kolaylaştıran genlerin etkinliğini azalttı. Ayrıca hücrelerin hareket etmesini sağlayan proteinlerin seviyesini düşürdü ve hücre iskeletini oluşturan aktin filamentlerini bozarak kanser hücrelerinin çevre dokulara ilerleme yeteneğini zayıflattı.
Araştırmacılar, bu sonuçların KRAS mutasyonu taşıyan pankreas kanseri hücrelerinde metastazı ve tümör büyümesini önleme potansiyeline işaret ettiğini belirtti.
Mini tümör modellerinde de etkili oldu
Ekip, bileşikleri daha gerçekçi sonuçlar elde etmek amacıyla laboratuvarda geliştirilen üç boyutlu mini tümör modellerinde de denedi. PCAI bileşikleri bu modellerde de kanser hücrelerinin ölümünü tetikledi ve tümör yapılarının parçalanmasını sağladı.
Ancak araştırmacılar, bunun bekledikleri mekanizmayla gerçekleşmediğini belirtti. Kanser hücrelerinde büyümeyi sağlayan sinyal yollarının baskılanmak yerine aşırı aktif hale geldiği, bu aşırı yüklenmenin hücrelerin kendilerini yok etmesine yol açmış olabileceği değerlendirildi. Bilim insanları bu mekanizmanın nasıl işlediğinin anlaşılması için daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu ifade etti.
Araştırmaya göre tedavi, hücrelerde reaktif oksijen türlerinin artmasına neden olarak kanser hücrelerinin kendi kendini yok etmesini tetikliyor olabilir. Ancak bunun kesinleşmesi için yeni çalışmalar yapılması gerekiyor.
İnsanlarda kullanılmasına daha uzun süre var
Araştırmacılar, sonuçların umut verici olmasına rağmen deneylerin yalnızca laboratuvarda yetiştirilen hücreler ve mini tümör modellerinde gerçekleştirildiğini vurguladı. Bileşiklerin sağlıklı dokular üzerindeki etkilerinin, hayvan deneylerindeki güvenliğinin ve etkinliğinin incelenmesinin ardından ancak insan deneylerine geçilebileceği belirtildi.
Buna rağmen PCAI bileşiklerinin yalnızca pankreas kanserinde değil, farklı KRAS mutasyonlarını taşıyan başka kanser türlerinde de etkili olabileceği değerlendiriliyor. KRAS mutasyonları pankreas kanserinin yanı sıra kolorektal ve akciğer kanseri dahil katı tümörlerin yaklaşık yüzde 30'unda görülüyor.
Araştırmacılar, önceki çalışmalarında aynı bileşiklerin KRAS mutasyonu taşıyan meme, akciğer ve prostat kanseri hücrelerinde de etkili sonuçlar verdiğini hatırlatarak, bu yaklaşımın gelecekte farklı KRAS kaynaklı kanserler için ortak hedefe yönelik tedavilere zemin hazırlayabileceğini belirtti.
Kaynak: Gazete Oksijen
