Tıp dünyasında son yılların en büyük ilaç hikayelerinden biri GLP-1 temelli tedaviler oldu. Başlangıçta diyabet için geliştirilen bu ilaçların kilo kaybında son derece etkili olduğunun anlaşılması, kullanım alanlarını hızla genişletti.
Economist'in haberine göre kalp ve böbrek hastalıklarından uyku apnesine kadar farklı alanlarda olumlu sonuçlar veren GLP-1 ilaçları, şimdi ilaç şirketlerini başka bir biyolojik mekanizmaya yöneltti, oreksinler.
Beyindeki sinir hücreleri arasında iletişimi sağlayan bu nörotransmitterler, başta uyanıklığın korunması olmak üzere uyku, dikkat, motivasyon ve ödül mekanizmalarında önemli rol oynuyor.
İlaç şirketleri, oreksin sistemini harekete geçiren yeni nesil moleküllerin özellikle uyku hastalıklarında büyük bir pazar oluşturabileceğini düşünüyor.
İlk oreksin ilacı piyasaya çıktı
Bu alandaki yarışta önemli eşik 5 Ağustos'ta aşıldı. ABD'deki ilaç otoritesi, Japon ilaç şirketi Takeda'nın geliştirdiği oveporexton adlı ilacı narkolepsi tedavisi için onayladı. Böylece oreksin reseptörlerini aktive eden ilk ilaç klinik kullanıma girmiş oldu.
İrlandalı biyoteknoloji şirketi Alkermes de benzer bir ilaç üzerinde çalışıyor. Eli Lilly ise bu alandaki yarışın dışında kalmamak için haziran ayında, erken aşamadaki oreksin ilacını geliştiren Centessa adlı biyoteknoloji şirketini satın aldı.
Anlaşmanın toplam değeri, ilacın klinik denemelerdeki başarısına bağlı olarak 7,8 milyar dolara kadar çıkabilecek.
Morgan Stanley'nin tahminlerine göre oreksin temelli ilaçların yalnızca narkolepsi ve bağlantılı uyku bozukluklarında 2035 yılına kadar yıllık 16 milyar dolarlık satış hacmine ulaşması mümkün. Mevcut narkolepsi ilaçlarının toplam yıllık satışının ise yaklaşık 3 milyar dolar olduğu belirtiliyor.
Oreksinler nasıl keşfedildi?
Oreksinlerin hikayesi 1990'ların sonuna uzanıyor.
1998'de birbirinden bağımsız çalışan iki araştırma ekibi aynı molekülleri keşfetti. Scripps Araştırma Enstitüsü'nden Luis de Lecea ve ekibi bunlara "hipokretin" adını verdi. Kısa süre sonra Teksas Üniversitesi Southwestern Tıp Merkezi'nde Masashi Yanagisawa liderliğindeki ekip de aynı molekülleri tanımladı ve Yunancada "iştah" anlamına gelen orexis kelimesinden hareketle bunlara oreksin adını verdi.
Oreksinlerin asıl işlevi ise kısa süre sonra ortaya çıktı.
Stanford Üniversitesi'nden Emmanuel Mignot, ani kas kontrolü kaybıyla seyreden kalıtsal narkolepsiyi Doberman ve Labrador köpekleri üzerinde araştırıyordu. Çalışmalar, hayvanların oreksin sistemindeki bozukluk nedeniyle hastalığa yakalandığını ortaya koydu.
Aynı dönemde Yanagisawa'nın laboratuvarında yapılan deneylerde, oreksin üretme yeteneğinden yoksun bırakılan farelerin sık sık uykuya daldığı ve aniden çöktüğü görüldü.
İnsanlarda yapılan çalışmalar da tabloyu doğruladı:
Narkolepsi hastalarında oreksin üreten nöronların büyük ölçüde kaybolduğu tespit edildi.
Beynin "uyanıklık orkestra şefi"
Oreksinler, gözlerin arkasında yer alan hipotalamustaki az sayıdaki nöron tarafından üretiliyor. Buradan salındıklarında iki farklı reseptöre, OX1R ve OX2R, bağlanarak ilgili sinir hücrelerini harekete geçiriyorlar.
Uyanıklığın devam ettirilmesinde özellikle OX2R kritik önem taşıyor.
Bu reseptörün aktive edilmesiyle noradrenalin, serotonin ve dopamin gibi farklı nörotransmitter sistemleri aynı anda devreye giriyor. Oreksin, bu sistemlerin koordineli çalışmasını sağlıyor. Yanigawa'nın benzetmesiyle adeta bir orkestranın şefi gibi davranıyor.
OX1R ise daha çok beynin ödül, motivasyon ve davranışla ilişkili devrelerinde öne çıkıyor.
Önce sistemi kapatmayı öğrendiler
İlaç şirketlerinin oreksin sistemiyle ilgili ilk başarısı, onu aktive etmek değil baskılamak oldu.
Kopenhag Üniversitesi'nden oreksin uzmanı Birgitte Kornum'a göre bu yaklaşım, beynin doğal uyku mekanizmalarının devreye girmesine izin veriyor.
Bu ilaçların daha doğal bir uyku sağlayabileceğine, uzun süreli kullanımda bağımlılık ve etkinlik kaybı riskinin de geleneksel ilaçlara kıyasla daha düşük olabileceğine ilişkin bulgular bulunuyor.
Asıl zorlu hedef ise bunun tam tersini yapmak yani kaybolmuş oreksin sinyalini yeniden oluşturmak.
Oreksini yeniden çalıştırmak neden zor?
Oreksin sistemini bloke etmek görece kolay. Bir antagonist, reseptöre bağlanarak doğal oreksinin reseptöre ulaşmasını engelliyor.
Agonistlerde ise durum çok daha karmaşık.
İlacın yalnızca reseptöre bağlanması yetmiyor doğal oreksinin oluşturduğu biyolojik etkiyi de taklit etmesi gerekiyor. Üstelik molekülün beyni koruyan kan-beyin bariyerini aşarak sinir sistemine ulaşması şart.
Takeda'nın ilk denemesi olan firazorexton bu nedenle ciddi bir engelle karşılaştı. İlaç erken aşamada umut verse de bazı hastalarda karaciğer hasarına yol açmasının ardından 2021'de geliştirme programı sonlandırıldı.
Şirketin ikinci nesil OX2R agonisti oveporexton ise çok daha güçlü sonuçlarla gündeme geldi.
Hastalar daha uzun süre uyanık kalabildi
Mayıs 2025'te yayımlanan klinik çalışma sonuçları ilaç dünyasının dikkatini çekti.
Araştırmada hastalara karanlık bir odada ne kadar süre uyanık kalabildiklerini ölçen Uyanıklığı Sürdürme Testi uygulandı.
İlaç kullanılmadığında bazı hastalar neredeyse hemen uykuya dalarken, oveporexton verilen gruplarda uyanık kalma süresi doza bağlı olarak 12,5 ila 25 dakika arttı. Bazı hastalar böylece normal kabul edilen aralığa yaklaşabildi.
İlaç katapleksi açısından da olumlu sonuç verdi. Tedavi grubunda atakların sıklığı plasebo alanlara göre yaklaşık üçte bir oranında kaldı.
Bununla birlikte tedavinin yan etkileri de vardı. Uykusuzluk öne çıkarken hastaların yaklaşık üçte birinde rahatsız edici derecede sık idrara çıkma ihtiyacı görüldü.
Asıl büyük bahis ödül sisteminde olabilir
Oreksinlerin OX1R üzerinden beynin ödül ve motivasyon devreleriyle ilişkisi ise henüz çok daha erken aşamada.
Araştırmacılar OX1R'nin bloke edilmesinin bağımlılıkta ortaya çıkan yoğun madde arzusunu azaltabileceğine dair işaretler bulunduğunu söylüyor.
Bunun tam tersi, yani OX1R'nin aktive edilmesiyle oreksin sinyalinin güçlendirilmesi ise çok daha spekülatif bir alan. Bu yaklaşımın depresyon tedavisinde veya motivasyonun artırılmasında kullanılıp kullanılamayacağı araştırılıyor.
Bu fikirlerin henüz klinik kanıtlarla desteklenmiş tedavilere dönüşmediğinin altını çizmek gerekiyor.
Yeni GLP-1 mi?
İlaç sektöründeki heyecan, oreksinlerin insan vücudundaki temel denge mekanizmalarından birini düzenlemesinden kaynaklanıyor.
Eli Lilly'nin baş bilim sorumlusu Dan Skovronsky'ye göre açlık ve uyku, organizmanın dengesini koruyan temel homeostatik mekanizmalar arasında yer alıyor. Bu sistemlerin bozulması çok farklı hastalıklara zemin hazırlayabiliyor.
GLP-1 ilaçlarının diyabetten obeziteye, kalp-damar hastalıklarından böbrek sorunlarına uzanan beklenmedik genişlikte bir etki alanı yaratmasının arkasında da benzer bir biyolojik mantık bulunuyor.
Şimdi ilaç sektörü aynı hikayenin uyku ve uyanıklık tarafında tekrarlanıp tekrarlanamayacağını görmek için oreksinlerin peşinde.
Eğer klinik araştırmalar beklentileri doğrularsa, bugün ağırlıklı olarak narkolepsiyle ilişkilendirilen bu küçük nörotransmitter ailesi, önümüzdeki yıllarda çok daha geniş bir tedavi alanının merkezine yerleşebilir.
Kaynak: Gazete Oksijen
